ترکیب نادر مبارزه کننده با سرطان کشف شد

از آنجایی که تنها یک گونه گیاهی وجود دارد که این ماده را به طور طبیعی تولید می‌کند و آن گونه فقط در منطقه کوچکی از جنگل‌های بارانی شمال شرقی استرالیا رشد می‌کند، در دسترس بودن این ترکیب محدود شده است.

ترکیب EBC-۴۶ که به عنوان تیگلانول تیگلات نیز شناخته می‌شود، با ایجاد یک پاسخ ایمنی موضعی در برابر تومور‌ها عمل می‌کند. این پاسخ رگ‌های خونی تومور را می‌شکند و در نهایت سلول‌های سرطانی را از بین می‌برد.

به دنبال میزان موفقیت بسیار بالای آن در درمان نوع خاصی از سرطان در سگ‌ها، آزمایشات بالینی آزمایش EBC-۴۶ در انسان اخیراً آغاز شده است.

با این حال، به دلیل ساختار پیچیده‌اش، EBC-۴۶ از نظر مصنوعی غیرقابل دسترس به نظر می‌رسید، به این معنی که به نظر می‌رسید هیچ رویکرد قابل تصوری برای ساخت آن در آزمایشگاه وجود نداشته باشد.

دانشمندان استنفورد نشان دادند که چگونه می‌توان یک ماده اولیه گیاهی فراوان را برای اولین بار با استفاده از یک فرآیند هوشمندانه به صورت شیمیایی به EBC-۴۶ تبدیل کرد.

یکی دیگر از مزایای این رویکرد، توانایی ایجاد «آنالوگ‌های» EBC-۴۶ است که از نظر شیمیایی شبیه به ترکیب اصلی هستند، اما ممکن است بسیار مؤثرتر و قادر به درمان تعداد شگفت‌آوری از بیماری‌های جدی دیگر باشند.

این بیماری‌ها، که شامل ایدز، مولتیپل اسکلروزیس و بیماری آلزایمر می‌شوند، همگی مسیر‌های بیولوژیکی مشترکی دارند که تحت تأثیر هدف EBC-۴۶، یک آنزیم کلیدی به نام پروتئین کیناز C یا PKC قرار دارند.

پل وندر، پروفسور فرانسیس دبلیو برگستروم در دانشکده علوم انسانی و علوم انسانی، استاد شیمی و با حسن نیت، زیست شناسی شیمیایی و سیستمی در استنفورد گفت: "ما بسیار هیجان زده هستیم که اولین سنتز مقیاس پذیر EBC-۴۶ را گزارش کنیم. " و نویسنده مسئول مطالعه‌ای که نتایج را در مجله Nature Chemistry شرح می‌دهد. 

توانایی ساخت EBC-۴۶ در آزمایشگاه واقعاً فرصت‌های تحقیقاتی و بالینی فوق العاده‌ای را در اختیار شما قرار می‌دهد.

وندر رضایت فوق‌العاده‌ای را که تیم تحقیقاتی نسبت به پیشرفت سنتز EBC-۴۶ احساس می‌کردند، منتقل کرد. وندر گفت: اگر چند هفته اول پس از موفقیت آن‌ها از آزمایشگاه بازدید می‌کردید، همکاران ستاره‌ای من را می‌دیدید که گوش به گوش می‌خندند. آن‌ها توانستند کاری را انجام دهند که بسیاری از مردم آن را غیرممکن می‌دانستند.

از یک منطقه دور افتاده

Tigilanol tiglate ابتدا از طریق یک فرآیند خودکار غربالگری نامزد دارو توسط شرکت استرالیایی QBiotics کشف شد. در طبیعت، این ترکیب در دانه‌های میوه صورتی درخت قرمز، Fontainea picrosperma ظاهر می‌شود. 

کیسه‌دارانی مانند موش‌های صحرایی مشک‌دار که از میوه‌های سرخ‌وود می‌خورند، از دانه‌های غنی از تیگلات تیگیلانول دوری می‌کنند، که وقتی بلعیده می‌شوند باعث استفراغ و اسهال می‌شوند.

تزریق دوز‌های بسیار کمتر از EBC-۴۶ به طور مستقیم به برخی از تومور‌های جامد، سیگنال دهی سلولی توسط PKC را تغییر می‌دهد. به طور خاص، EBC-۴۶ برای فعال کردن اشکال خاصی از PKC پیشنهاد شده است که به نوبه خود بر فعالیت پروتئین‌های مختلف در سلول‌های سرطانی تأثیر می‌گذارد و پاسخ ایمنی بدن میزبان را جذب می‌کند.

التهاب حاصل باعث نشت عروق تومور یا رگ‌های خونی می‌شود و این خونریزی باعث از بین رفتن رشد تومور می‌شود. در مورد بدخیمی‌های خارجی و پوستی، تومور‌ها پوسته پوسته می‌شوند و می‌افتند و راه‌های انتقال EBC-۴۶ به تومور‌های داخلی در حال بررسی است.

در سال ۲۰۲۰، هم آژانس دارویی اروپا و هم سازمان غذا و دارو در ایالات متحده یک داروی مبتنی بر EBC-۴۶ را که با نام تجاری Stelfonta فروخته می‌شود، برای درمان سرطان ماست سل، رایج‌ترین تومور‌های پوستی در سگ‌ها، تأیید کردند. یک مطالعه میزان بهبودی ۷۵% پس از یک بار تزریق و نرخ ۸۸% پس از دوز دوم را نشان داد. آزمایشات بالینی از آن زمان برای سرطان پوست، سر و گردن و سرطان بافت نرم در انسان آغاز شده است.

بر اساس این تحقیقات نوظهور و نیاز‌های بالینی همراه با محدودیت‌های جغرافیایی بذر‌های منبع، دانشمندان در نظر گرفته اند مزارع ویژه‌ای برای درختان سرخابی ایجاد کنند. اما انجام این کار انبوهی از مسائل را به همراه دارد. برای شروع، درختان نیاز به گرده افشانی دارند، به این معنی که نوع مناسب حیوانات گرده افشان باید در دسترس باشد، به علاوه درختان باید در تراکم و فواصل مناسب برای کمک به گرده افشانی کاشته شوند.

علاوه بر این، تغییرات فصلی و آب و هوایی روی درختان و عوامل بیماری زا تأثیر می‌گذارد. کنار گذاشتن زمین‌ها برای درختان سرخابی بیشتر مشکلات کاربری زمین را ایجاد می‌کند.

وندر گفت: برای تولید پایدار و قابل اعتماد EBC-۴۶ در مقادیر مورد نیاز، ما واقعاً باید مسیر مصنوعی را طی کنیم.

ساخت EBC-۴۶ از ابتدا

وندر و همکارانش دریافتند که یک نقطه شروع خوب برای ساخت EBC-۴۶، ترکیب فوربول گیاهی است. بیش از ۷۰۰۰ گونه گیاهی در سراسر جهان مشتقات فوربول تولید می‌کنند و دانه‌های غنی از فوربول از نظر تجاری ارزان هستند. محققان Croton tiglium را انتخاب کردند که معمولاً به عنوان purging croton شناخته می‌شود، گیاهی که در طب سنتی چینی استفاده می‌شود.

وندر توضیح می‌دهد که اولین گام در آماده‌سازی EBC-۴۶، تجربه‌ای روزمره است. وندر گفت: شما یک گونی از این دانه‌ها را می‌خرید، و بی شباهت به تهیه قهوه در صبح نیست. " "شما دانه‌ها را آسیاب می‌کنید و مقداری حلال داغ از میان آن‌ها می‌گذرانید تا ماده موثره را استخراج کنید، در این مورد روغن غنی از فوربول است.

پس از فرآوری روغن برای تولید فوربول، محققان باید چگونگی غلبه بر چالش پیش از این غیرقابل‌غلبه ساختن بخشی از مولکول، به نام حلقه B، با اتم‌های اکسیژن را که به دقت قرار داده شده بود، بیابند. این برای فعال کردن EBC-۴۶ برای تعامل با PKC و اصلاح فعالیت آنزیم در سلول‌ها لازم است.

محققان برای هدایت مطالعات شیمیایی و بیولوژیکی خود به ابزار دقیق در سرویس میکروسکوپ علوم اعصاب استانفورد، منبع مشترک پروتئومیکس/ طیف‌سنجی جرمی موسسه سرطان استنفورد و خوشه استنفورد شرلوک برای مدل‌سازی کامپیوتری تکیه کردند.

با این راهنمایی، تیم موفق شد اتم‌های اکسیژن اضافی را به حلقه B فوربول اضافه کند، ابتدا از طریق یک واکنش به اصطلاح ان (که "een" تلفظ می‌شود) که در شرایط جریان انجام می‌شود، جایی که واکنش‌دهنده‌ها هنگام عبور از لوله با هم مخلوط می‌شوند. سپس گروه دیگر گروه‌های حلقه B را به صورت گام به گام و کنترل شده معرفی کردند تا آرایش فضایی مورد نظر اتم‌ها را به دست آورند. در مجموع، تنها چهار تا شش مرحله برای به دست آوردن آنالوگ‌های EBC-۴۶ و ده‌ها مرحله برای رسیدن به خود EBC-۴۶ مورد نیاز بود.

وندر امیدوار است که در دسترس بودن بسیار گسترده‌تر EBC-۴۶ و ترکیبات عموی مؤثر بر PKC آن که توسط این رویکرد ابتکاری فراهم شده است، تحقیقات در مورد درمان‌های جدید بالقوه انقلابی را تسریع کند.

وندر گفت: همانطور که بیشتر و بیشتر در مورد نحوه عملکرد سلول‌ها می‌آموزیم، در مورد اینکه چگونه می‌توانیم این عملکرد را کنترل کنیم، بیشتر می‌آموزیم. این کنترل عملکرد به ویژه در مقابله با سلول‌هایی که در بیماری‌های مختلف از سرطان گرفته تا آلزایمر سرکش هستند، مهم است.